Construida sobre una de las mezquitas de la ciudad islámica, la documentación más antigua de su fábrica, data de 1402 y 1417.

Iglesia de una sola nave, con capillas entre contrafuertes, de estilo gótico levantino en origen. La primitiva obra gótica de los siglos XIV y XV, se nos presenta actualmente muy transformada por las reformas y añadidos efectuados entre los siglos XVI y XVIII.

La Portada Principal, debió construirse hacia 1488, coincidiendo con las Cortes celebradas por los Reyes Católicos en Orihuela, está enmarcada por dos pináculos y un friso de arquerías ciegas, presenta arquivoltas con columnillas y decoración de cardinas, tímpano con el escudo y lema de los Reyes Católicos y partelúz con la figura de Santiago Apóstol, obra de Ángel Ferrant de 1947-48 en reposición del anterior destruido.

Entre 1560 y 1561 se recrece en altura toda la nave, subiéndola a la misma altura que el primer tramo, junto a la puerta, que ya había sido recrecido con anterioridad, se hicieron arcos torales de medio punto y bóvedas de terceletes, los trabajos fueron realizados por Julián Alamiquez, Ferrando Véliz y Juan Ruiz.

Las obras de la ampliación renacentista del templo comienzan en 1546 momento en que se realizan la Capilla Mayor y la Sacristía. La Capilla Mayor se levantó entre 1549 y 1609, su traza se debe a Jerónimo Quijano participan en la dirección de los trabajos Juan Inglés, Julián de Alamiquez, Agustín Bernardino y Antonio Torregrosa. Concebida como un conjunto unitario en el que se encuadran crucero, presbiterio y sacristía. De planta central creada como un espacio autónomo con alternancia de grandes exedras y nichos, cubierta por una gran bóveda vaída que se sustenta sobre cuatro grandes arcos cruzados. La Capilla Mayor se encuentra separada del resto del templo por una estructura de arco de triunfo, a modo de gran portada.

La Sacristía, obra probablemente de Jerónimo Quijano realizada hacia 1546. Es de planta octogonal cubierta con cúpula decorada parcialmente con casetones y rematada en linterna.

La Capilla de la Comunión, obra barroca construida en el siglo XVIII durante las importantes reformas que tienen lugar en el templo. Se halla a los pies del templo, perpendicular a la nave. Fue construida entre 1726 y 1735 por Alfonso Ortiz y Felipe Sánchez y ampliada por Antonio de Villanueva en 1757. Es de planta rectangular, en la cubierta sobresale una cúpula con linterna, sobre pechinas. Presenta una interesante portada, obra de Antonio Perales, con el típico esquema de los retablos barrocos, en dos cuerpos con columnas salomónicas, un acusado juego de las líneas curvas y decoración de estilizaciones vegetales, cariátides y temas alusivos a la Eucaristía.

Al “tesoro” de la parroquia pertenece un interesante conjunto de obras, principalmente de orfebrería, en la actualidad no expuestas al público, entre las que podemos citar: un Cáliz de estilo gótico (hacia 1500); Cruz Procesional de plata dorada (1570-72).

En la nave, junto a la entrada, órgano construido en 1770 por Matías Salanova y remodelado en 1881 por José Rogel, con caja barroca de Ignacio Castell (1744-1746).

En el presbiterio tabernáculo realizado entre 1792 y 1796 con óleo de “El Salvador” de Joaquín Campos (1776) y esculturas de “Los Cuatro Evangelistas” y “Santiago Apóstol” (1796) de José Puchol Rubio, también de este autor es el “Apostolado” del altar Mayor, con imágenes realizadas entre 1773 y 1774 en madera tallada y estucada en blanco, al igual que las del tabernáculo; la sillería del coro fue diseñada por Antonio Villanueva en 1757.

En la capilla de San José retablo barroco de Ignacio Castell y “Sagrada Familia”, de Francisco Salzillo obras realizadas entre 1765 y 1766, San Vicente Ferrer y San Luis Beltrán, también de Salzillo se añadieron en 1775.

En la Capilla de San Joaquín con Santa Ana y la Virgen retablo barroco de 1776-1777 con grupo escultórico con la representación de los titulares y ángeles mancebos de Salzillo, procedentes del retablo de la Sagrada Familia.

En la Capilla del Consuelo, crucificado en madera policromada obra de José Puchol Rubio realizada en 1795.

En la Capilla de la Comunión la reja es obra de Antonio Gironés y Juan Escudero 1770; de Antonio Villanueva  son cuatro lienzos ovalados situados en las pechinas de la cúpula “San Gregorio”, “San Agustín”, “San Ambrosio” y “San Jerónimo”, mediados del siglo XVIII; y el retablo barroco en madera dorada dedicado a San Francisco de Paula realizado por Antonio Perales en 1733-1734.

En la Sacristía destaca la azulejería, las cajoneras y espejos y la talla de “Crucificado”, obra de de José Esteve Bonet de 1781.

Otras obras conservadas en la parroquia de Santiago son “La Sagrada familia”, lienzo del oriolano Pedro Núñez de 1767 y  San Joaquín Santa Ana y la Virgen Niña (1770-1780) de Antonio Villanueva.